Surgical treatment of differentiated thyroid carcinoma of the key issues concerning the American counterparts insights
《中国实用外科杂志 2014 年 4 月 第 34 卷 第 4 期》 李超，_等四川省肿瘤医院头颈肿瘤外科李超
摘要：
随着分化型甲状腺癌发病率的日益提高，_其防治的重要性更多的受到世界各国同行的关注。__虽然其生物性特性决定了大多数患者预后较好，但是不恰当的治疗仍然会影响患者的生存时间及生存质量。_长期以来，与治疗相关的诸多问题仍未明确，___作为重要手段的外科治疗中更是存在很大争议，__本文将美国同行Ashok R. Shaha教授关于外科治疗热点问题的观点和个人体会进行总结与国内同道分享。___
关键词：甲状腺肿瘤
1.介绍：
分化型甲状腺癌（Differentiated thyroid carcinoma，___DTC)的发病率近年来大幅上升，__其增长速度在不同性别的各种实体肿瘤中都是最快者之一。_DTC生物学行为多样，_多数表现为惰性，为良好分化型甲状腺癌（Well differentiated thyroid carcinoma ，WDTC），_预后好。__但也有少部分具有很强的浸润性且易出现局部和远处转移，__一旦出现转移，__5年生存率仅为50%[1]。___然而致死性DTC亚型（如间变细胞型和髓样型）毕竟罕见，故尽管DTC发病率上升明显，但总的死亡率却无明显变化。__同时DTC发病率上升的主因是亚临床微小癌检出率的逐年上升，这主要得益于影像学等辅查技术的不断提高，故面对临床上大量早期的WDTC患者，_只要给予正确合理的治疗，大部分患者能够获得良好预后，_因此DTC治疗的重要性更受世界各国医师的重视。___笔者经过一年的国外学习，有幸与美国内分泌外科医师学会（American Association of Endocrine Surgeons ，_AAES）主席, 纽约Sloan-Kettering Cancer Center头颈部主任Ashok R. Shaha教授就DTC外科治疗所关心的相关热点问题进行深入的交流，__现将一些体会总结如下与国内同道分享。__
2.风险评估分级：
合理的风险分级对了解DTC生物学特性、制定适当治疗措施和判断预后等起到至关重要的作用。近10年来不断有文献报道DTC相关的预后因子，__主要包括：年龄，_性别，___肿块大小，__腺外浸润，不良病理亚型及远处转移等[2]。_根据这些预后因子，__Shaha主张将DTC分成三个风险等级：低危，_中危，__高危。__低危组：年龄<45< span="">岁，__肿瘤最大直径<100px< span="">，_无腺外浸润，__良好病理亚型，_无证据显示远处转移。高危组：年龄>45岁，_肿瘤最大直径>100px伴有腺外浸润，_不良病理亚型，__或者存在远处转移。_中危患者：不良亚型的45岁以下患者或者良好亚型的45岁以上患者[3]。尽管他提出的分层方式与最新的各大指南[4,5]在风险分级数与个别危险因素的纳入上有些许不同，_但进行风险分级的重要性已基本达成共识。_目前认为DTC的发生和发展过程涉及多个基因变化和后天环境的影响，最终导致MARK和PI3K-AKT信号通路的激活。通常DTC主要涉及BRAF和RAS基因突变，_同时也包括RET/PTC和PAX8/PPAR等基因的突变[6]。最近有研究建立了一项风险评分系统，主要依据BRAF基因的突变状态联合三个组织病理学特征（肿瘤的大体位置、腺内肿瘤的播散/多中心灶、肿瘤的纤维化程度）将肿瘤分为三个风险等级[7]。_讨论中Shaha认为这项评分系统充分考虑了DTC的分子及临床病理特征，简单而实用，__能更好的对微小癌进行风险评级，__为今后进行系统风险分级探索了方向。__
Shaha过去曾将风险分级应用于初次治疗失败的患者并进行对比研究，_低危组出现治疗失败往往由于存在局部转移，___再次治疗的预后仍然很好[8]。_高危组治疗失败则常见于局部复发或远处转移，其再次治疗难度较大，_预后较差[9]。通过长期随访观察发现：低危、中危及高危组的生存率差异显著，_____分别为：99%，____87%，_57%[2]。不仅如此，___充分考虑各种预后因子以行合理风险分级的必要性还渗透在DTC治疗策略的各个环节，_其不但是制定合理外科治疗方案的基石，__也是术后选择相关辅助治疗的基础。___
3.原发灶的处理：
DTC原发灶处理的手术方式，_目前主要包括：腺叶加峡叶切除术和全切术。切除范围应该以风险分级为基础进行个体化的选择。Shaha强调甲状腺外科医师应该具有全局观念，_作为多数DTC患者就医的第一站，__甲状腺外科医师不但在手术方面需要加强专门的内分泌外科培训，_还需强调多学科综合治疗的思维，_既要做到治疗合理，也要避免过度治疗。_其认为原发灶的处理等外科热点问题要积极参照指南[5]的内容，临床医师应有意识的应用指南指导工作。在美国，__外科切除加放射性I131 (RAI)消融术已经成为一种趋势，___两者相互影响。____现在普遍认为高危组应行全切术，__但必须注意所谓的全切并不意味能够沿甲状腺包膜以外做所有腺体的真正全切，_因为出于对旁腺的保护，甲状腺背膜及部分腺体常有保留，_故全切术后序贯进行RAI等辅助治疗仍十分必要，具体RAI的应用指征应权衡肿块大小和危险因素等。__而低危和中危组切除范围目前仍然存在争议。一方面，腺叶加峡叶切除术保留了部分腺体避免患者术后终身需要甲状腺激素替代治疗，__能最大限度的减少了过度治疗的发生；另一方面，虽然全切术存在许多并发症，如暂时性和永久性喉返神经（recurrent laryngeal nerve，_RLN)损伤和甲状旁腺功能减退症，_但其发生率在经验丰富的外科医生无显著差异[10]，故外科医师只要提高手术技能，_能在一定程度上避免并发症的发生。___况且全切术有利于术后的RAI治疗和随访期促甲状腺激素(thyroidstimulating hormone，__TSH)的抑制，_故这一综合治疗策略已被多数指南所认同，__但患者是否真的能中获益还需通过大型前瞻性的随机对照临床实验证实。__Shaha认为在缺乏这种实验的情况下，_必须对现有的回顾性资料进行认真分析，将不同术式进行配对，_并主要针对长期生存率、复发率、局部和远处转移率进行分析。_一项涉及低、中危患者的研究提示[11]，腺叶加峡叶切除术和全切术的远期效果相似，_因此推荐对于良好病理亚型的低、中危组患者行腺叶加峡叶切除术。__当然腺叶切除的范围还应考虑患者自身特点以及医院和外科医生自身习惯。__
4.颈部淋巴结的处理：
DTC常出现局部颈部淋巴结转移，_其转移顺序依次为甲状腺周围淋巴结-气管食管沟淋巴结和上纵隔淋巴结-颈静脉链淋巴结-远处转移。颈部淋巴结的处理，__目前争议颇多，_主要集中在预防性颈清扫的应用范围上，_尤其是中央区的处理。__随着术前彩超的广泛应用，大量患者在术前均发现确有颈部区域淋巴结转移，即使CN0的患者中也约50%-60%能在显微镜下查见隐秘转移灶[12]，但鉴于颈转移并不影响DTC患者的总体预后[13]，_故对于CN0患者，__Shaha并不推荐常规行预防性选择性颈清术，__尤其是低、中危组DTC，但强调术前应常规对中央区淋巴结进行评估，_如果考虑存在可疑的淋巴结或高危患者，术中应充分利用冰冻行病理学分析，其认为约有25%DTC患者中央区可见阳性淋巴结，若为阳性则需行中央区颈清术[14]。_而对于中央区的清扫Shaha有其独到的见解：首先其认为中央区的范围上至舌骨，下达无名静脉，而临床医师很少解剖至舌骨平面，且甲状腺上极的淋巴结极少，加之淋巴组织的辨认度有一定困难，故不可能完全清尽中央区淋巴组织，且中央区清扫可能增加甲状旁腺和RLN损伤，一旦出现永久性并发症，弊大于利。___其主张对存在可疑淋巴结者适当行气食沟区清扫，提倡仅对可疑淋巴结行选择性颈清，并非一概清除，而清扫单侧还是双侧气食沟区，主要还是取决于术中探查和冰冻结果。_总体而言其对预防性中央区颈清的态度还是非常保守，这和ATA指南[5]相似。__而针对颈侧区清扫术，其指征应该严格参照指南[5]，仅对存在侧区转移的患者使用，但必须强调中央区淋巴结阳性并不是颈侧区淋巴结清扫术的指征。__而对于清扫方式，过去的“摘草莓”式颈清易导致复发进而增加的死亡率，现已很少应用；根治性颈清术严重影响患者的生存质量也逐渐被废弃；其主张目前最常采用的改良区域性颈清，选择性清扫II-V区，因I区转移很少见，同时为了减少下颌下区的神经血管损伤，故不常规清扫I区。_而对于复发的颈部淋巴结，只要<25px< span="">，其认为可暂时观察，不必急于行细胞学穿刺或再次手术，因为盲目的处理仍然可能出现其他部位的复发，这样的治疗违背了医疗基本原则中的“不伤害原则”。_
Shaha对DTC的前哨淋巴结研究非常感兴趣，认为选取合适的前哨淋巴结能够进一步指导DTC颈部淋巴结的处理。而喉前淋巴结（Delphian node）是其研究的重点，经研究[15]他所在医院喉前淋巴结的转移率约为21-25%，有研究[16]显示喉前淋巴结出现转移时，气食沟区的转移率明显上升，尽管如此，其并不改变WDTC总体预后，不过对于不良病理亚型的DTC（如髓样癌等），一旦喉前淋巴结阳性，其复发率将明显提高。_Shaha提倡术中单独送喉前淋巴结的标本，并统计发现当肿块位于上极或峡叶时，喉前淋巴结的转移概率提高[17]。_同时喉前淋巴结较为隐蔽，术中常需打开筋膜及环甲肌方可暴露，故术者在术中需仔细解剖，并仔细分离峡叶上下区域。__
5.局部浸润灶的处理:
大多数DTC都是分化良好的WDTC，其预后和生存率都较好。_但是有大约6%-13%的肿瘤出现腺外浸润[18]。腺外浸润被视为不良预后因子，存在腺外浸润的DTC患者10年生存率明显下降。最常出现的局部浸润组织为颈前带状肌（53%），喉返神经（47%），气管（37%），颈部大血管和迷走神经（30%），食管（21%），喉（12%）[19]。累及前方结构时，如带状肌，预后较好，因这些组织术中容易切除；但是当累积后方结构时，手术切除难度很大，预后较差。___Shaha教授谈到术前对此因充分评价，完善各项辅查，尤其是颈部B超、增强CT或MRI以及纤维喉镜等，而对于各局部组织浸润的处理，笔者大致总结Shaha教授的观点如下:
如若肿瘤浸润RLN，术前确已证实存在RLN麻痹者，术中往往需要牺牲神经的完整性以换取肿瘤的完整切除；当RLN受侵，而术前发音功能正常，那神经则可能在术中分离保留，但术后需联合RAI治疗以更好地消除残余病灶，实现局部控制。_倘若肿瘤为高浸润型或低分化癌，那其对RAI则不甚敏感，这时最好还是牺牲神经，毕竟无瘤原则更为重要。_
了解气管的浸润情况对于外科医师而言至关重要。___术前纤维支气管镜检查对判断气管黏膜和粘膜下层是否受浸对决定外科手段起关键作用。若肿瘤仅浸润气管外壁，则术中可以较为容易的剔除肿瘤；而一旦浸润至粘膜或粘膜下层，则只能将受侵气管做节段性切除后行断端吻合术，这样不仅能够做到肿瘤的完整切除，还能于术后具体了解肿瘤的浸润深度，方便风险分层，并且术中气管重建后很少需要术后行气管切开。__不过重建技术是建立在有足够正常气管环剩余和保留喉功能的基础之上的，故外科医师需充分考虑气管长度及喉返神经的情况，同时医师的经验和技术对降低手术风险也十分重要。
食道受侵常伴随着气管浸润，故术前必要时还需完善食管镜检查。___由于食管肌层常常能够阻止肿瘤向粘膜下层浸润，利用这一特点，术中常可将肿瘤安全剔除。不过倘若浸润入食管内，则只能采取食管节段性切除加修复重建。___
对于一些局部浸润严重的DTC患者，肿瘤常通过甲状软骨板和环甲膜直接浸润入喉，也可通过侵犯梨状窝的途径浸润喉部。__对于WDTC常可做到“剔除”肿瘤，这样既不损伤喉软骨也可保全喉功能；但当喉部受侵严重，而浸润范围<50%< span="">时，应该采用喉部分切除术，该法可以保全喉的部分功能；虽然全喉切除术在DTC患者中应用极少，但是一旦肿瘤侵犯>50%且对侧喉返神经麻痹时还是可以选用的[20]。_当颈动脉等重要结构受侵外科医师又缺乏安全的修复手段时，这类患者我们有时只能选择做减瘤术，对于分化型癌患者常可带瘤生存较长时间。_
6.总结：
与之前起草的中国DTC诊治指南相比[21]，对于分化型甲状腺癌而言Shaha教授的观念倾向于保守，强调风险分级在甲状腺外科中的作用及更加关注患者术后的生存质量，并且提倡肿瘤外科医师进行内分泌外科的培训，掌握不同病理亚型的DTC生物学特性，因为这些才是做出正确外科决断的基石。_在具体的临床实践中，他们更为强调临床指南[5]的应用价值，其对规范化治疗起着重要作用，这一点国内同行应该高度重视。___笔者曾对各国DTC诊治指南进行过比较[22]，总体而言，西方国家的指南在原发灶的处理上态度比较激进，而在预防性性淋巴结应用等问题上比较保守，而在亚洲国家的指南中这些问题的态度确恰恰相反。我国分化型甲状腺癌的治疗除了参考借用国内、外指南标注以外，还应该结合国情和自身的技术和经验等特点。但是，实施风险分层的个体化治疗应该是今后甲状腺外科发展的主流方向。
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