免疫抑制剂治疗中乙肝病毒再激活的预防及治疗：美国胃肠病学会（AGA）指南
汤善宏（译）, 曾维政（审校）, 蒋明德（审校） 成都军区总医院消化内科汤善宏
成都军区总医院消化内科，_成都 610083
关键词：免疫抑制剂；HBV再激活；防治；美国胃肠病学会
American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Prevention and Treatment of Hepatitis B Virus Reactivation During Immunosuppressive Drug Therapy
TANG Shanhong, ZENG Weizheng, JIANG Mingde (Department of Gastroenterology, General Hospital of Chengdu Army Region, Chengdu 610083)
Keywords: Immunosuppressive Drug; Hepatitis B Virus Reactivation; Prevention and Treatment; American Gastroenterological Association Institute
作者简介：汤善宏（1982-）,男，重庆垫江人，_医学博士，__主治医师，__主要从事肝病相关基础及临床研究。__
通讯作者：曾维政，__ E-mail: zengweizheng@163.com
本指南旨在转述美国胃肠病学会（AGA）关于免疫抑制应用患者乙肝病毒再激活的预防及治疗策略，__由临床实践和质量管理委员会（美国临床实践指南委员会）编制，___并得到美国胃肠病学会理事会授权。__
本指南是通过标准的流程概述制定[1]。__AGA制定临床实践指南流程包括推荐等级的评估，制定与评价方法(GRADE) [2]，_以及医学研究机构的最佳临床实践[3]。___制定与评价方法用于准备与收集指南的背景资料，_接着进行技术审查[4]。__推荐强度包括：高（未来研究几乎不可能改变现有疗效评价结果的可信度），_中（未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，可能改变评价结果的可信度），___低（未来研究很可能对现有疗效评估有重要影响，___改变评估结果可信度的可能性较大），极低（任何疗效的评估都很不确定）。_证据强度包括：强（明确显示干预措施利大于弊或弊大于利），弱（利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相关）。___
在免疫抑制剂使用过程中，_乙肝病毒再激活的发病率与死亡率均非常高，是目前公认可预防的不良结果。_虽然众多文献中关于乙肝病毒再激活定义不尽相同，___但大家均致力于防止肝功能失代偿或急性肝衰竭事件发生。__对于免疫抑制剂使用患者，_血清因子表达谱可提示HBV感染或恢复，_以及HBV再激活的风险，但对于不同免疫抑制剂这些表达谱存在差别。_HBV再激活的若干因素仍不清楚，__比如哪些人群需要预防性HBV治疗？哪类抗病毒药物最佳？用药时间？如何监控未预防性治疗的高危患者？该技术审评和指南可为研究人员及临床执业者在HBV再激活领域提供帮助。本指南未关注慢性HBV感染爆发性肝炎，__合并HIV病毒感染的HBV再激活，__及实体器官移植或造血干细胞移植等问题。___
一．对于将使用免疫抑制剂的HBsAg阳性患者，__预防性抗病毒是否必要？
二．对于将使用免疫抑制剂的HBsAg阴性/anti-HBc阳性患者，预防性抗病毒是否必要？
综合5项有关免疫抑制剂使用者的随机对照研究，___共139例HBsAg/anti-HBc阳性患者预防性抗病毒治疗，___与137例未预防性抗病毒治疗患者HBV再激活进行补救抗病毒治疗相比较，__发现预防性抗病毒可降低87％ HBV再激活风险 (95% CI：70%–94%)，_以及降低84％ HBV相关的爆发性肝炎发生 (95% CI：58%–94%)。_尽管这些差异显著，__但作者们同样意识到对于不同免疫抑制剂可能存在不同的风险梯度。___因此免疫抑制剂可被分为低风险、中等风险及高风险HBV再激活药物。_
高风险组免疫抑制剂被定义为以下类型患者HBV再激活率预期>10%：
1. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，__或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用B 细胞活性抑制剂（如利妥昔单抗或奥法木单抗）；
2. HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物（比如阿霉素、表阿霉素等）治疗；
3. HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素（强的松，_10-20mg/天，__或相当剂量激素）、或大剂量激素（强的松>20 mg/天，__或相当剂量激素）。_
美国胃肠病学会（AGA）推荐高风险患者预防性抗病毒来预防HBV再激活（推荐强度：强；证据强度：中等）
评论：抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂6月（对使用B 细胞活性抑制剂患者至少为12个月）。_
中等风险组免疫抑制剂被定义为以下类型患者HBV再激活率预期1%至10%之间：
1、HBsAg阳性/anti-HBc阳性，_或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性使用TNF-α抑制剂（比如依那西普，_阿达木单抗，_赛妥珠单抗，英夫利昔单抗）；
2. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，__或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗（比如阿贝西普，优特克单抗，_那他珠单抗，___维多珠单抗）；3. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，_或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用酪氨酸激酶抑制剂（比如伊马替尼，尼罗替尼）；4. HBsAg阳性/anti-HBc阳性患者使用≥4周的低剂量激素（强的松<10 mg/天，_或相当剂量激素）；5. HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用≥4周的中等剂量激素（强的松 10-20 mg/天，__或相当剂量激素），_或大剂量激素（强的松，____>20 mg/天，_或相当剂量激素）；6. HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素，_表柔比星）。_AGA建议对于以上中等风险患者使用抗病毒预防治疗（推荐强度：弱；证据强度：中等）。__评论：抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂后6个月，_对于综合抗病毒及耐药代价考虑 ，患者（尤其是HBsAg阴性）选择不进行预防性抗病毒更为合理。低风险免疫抑制剂被定义为以下几种情况预期HBV再激活率<1%< span="">：1. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，_或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂（比如硫唑嘌呤，___6-巯基嘌呤，_甲氨蝶呤）；2. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，_或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素；3. HBsAg阳性/anti-HBc阳性，_或HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间 ≤1周；4. HBsAg阴性/ anti-HBc阳性患者使用≥4周低剂量激素（强的松<10 mg/天，__或相当剂量激素）。AGA建议对低风险HBV再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗（推荐强度：弱；证据强度：中等）。__三. 对于HBsAg阴性/anti-HBs阳性/ anti-HBc阳性患者需要额外保护来防止HBV再激活吗？anti-HBs阳性具有对抗HBV再激活的作用，__在这些研究中超过2/3 anti-HBc阳性患者可检测到anti-HBs，_这些患者HBV再激活率为4.3% (11人)，仅稍微低于所有anti-HBc阳性患者。由于小样本量导致无法对anti-HBs阳性是否使重症肝炎发生可能性减少进行比较。__anti-HBs滴度及其水平对于HBV再激活的作用研究尚不深入。_由于缺乏权威的对于anti-HBs滴度对HBV再激活保护作用研究，_因此anti-HBs滴度目前尚不能作为是否推荐预防性抗病毒治疗的指标。AGA建议不采用anti-HBs滴度作为各种风险患者预防性抗病毒指标（推荐强度：弱；证据等级：极低）。__四、对于预防性抗病毒治疗，___第三代核苷类似物的作用优于第一或第二代核苷类似物吗？拉米夫定抗病毒存在高耐药性，_特别是对于使用超过1年患者，__其在非免疫缺陷患者1年耐药率约为20%，__2年耐药率达到30%，__在使用免疫抑制剂患者耐药率会更高。___一项单中心随机对照研究发现与拉米夫定相比，使用恩替卡韦作为预防性抗病毒治疗患者HBV再激活率、爆发性肝炎发生率较低。AGA建议使用免疫抑制剂患者接受具有比拉米夫定更高耐药屏障的预防性抗病毒药物（推荐强度：弱；证据等级：中等）。_ 评论：根据各地区综合抗病毒治疗成本、抗病毒价值、以及耐药发生影响因素（尤其是对于HBV病毒载量低于下限，或预期预防性抗病毒时间≤6月），___更为合理的选择低价抗病毒药物，_而非价格较高的高耐药屏障抗乙肝病毒药物。__五、预防性抗病毒过程中需要监测HBV-DNA水平来评估效果吗？在使用免疫抑制剂过程中监测HBV-DNA水平可以早期发现并及时治疗HBV再激活，___可减少肝损害及提高患者临床结果，_这与接受预防性抗病毒患者相一致。_与免疫抑制剂使用过程中因HBV再激活后才开始抗病毒相比，_预防性抗病毒治疗患者发生HBV再激活率相当低。__但是，_大多数这方面研究报道质量较低，_HBV再激活定义不一致， ALT水平升高程度、再激活相关死亡等结果均不一致；另外，__对于HBV-DNA监测时间规律及定量方法也不一致，_两者均可影响HBV再激活被发现的时机，影响该类研究的可信度。_总之，____目前的发表的数据尚不能确定最佳的HBV-DNA监测间隔，___来选择最佳抗病毒时机。__ AGA没有推荐一个以HBV-DNA监测来补救性抗病毒治疗，___来代替预防性抗病毒治疗的方案（由于证据不足没有推荐）。六、对于HBV再激活，_第三代核苷类似物的预防性抗病毒作用优于第一或第二代核苷类似物吗？使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活，___目前尚无直接比较第三代核苷类似物与第一或第二代核苷类似物抗病毒疗效研究。_但是有7项随机对照研究在非免疫缺陷HBV患者中，_相对于拉米夫定，_使用第三代核苷类似物病毒耐药发生率显著降低。__AGA推荐使用免疫抑制剂过程中发生HBV再激活患者应用高耐药屏障抗病毒药物治疗（推荐强度：强；证据强度：中等）。____七、对于需要长期使用免疫抑制剂患者治疗前需要常规筛查HBV吗？对于免疫抑制剂使用患者HBV筛查影响研究较少。_在HBV高发地区，_对于非霍杰金淋巴瘤患者准备接受利妥昔单抗治疗，__以及乳腺癌患者接受辅助化疗前接受HBV筛查是有必要的。__另外一项研究显示，_在HBV感染率低于0.3％地区患者使用免疫抑制剂前进行HBV筛查也是值得的，___影响这一筛查的原因有检测成本花费、假阳性，以及新发现HBV感染对患者潜在个人感情与财务影响。_相反，__对于将要使用免疫抑制剂合并HBV感染患者，____用药前检测HBV相关指标对于指导预防性抗病毒治疗是非常有益的，_可以减少再激活率，_降低相关发病率与死亡率。__AGA推荐使用中等及高风险免疫抑制剂药前筛选HBV（HBsAg 与 anti-HBc，__如果阳性进一步检测HBV-DNA），（推荐强度：强；证据等级：中等）。_ 对于使用低风险免疫抑制剂药物前可不常规筛选HBV（推荐强度：弱；证据强度：中等）。_ 评论：对于慢性HBV感染率超过2％地区，美国疾病控制和预防中心、美国预防服务工作组均建议使用免疫抑制剂前进行HBV筛查。_ 总结 HBV再激活因其高发病率与死亡率越来越被重视，对于这类患者管理包括筛选高危人群，根据HBV血清学情况及免疫抑制剂类型对患者风险分级，以及慎重考虑预防药物的选择。_本指南对该类人群筛选、根据风险程度选择预防性抗病毒、以及合理选药提供推荐意见。_尽管目前在该领域有大量论文发表，但由于数据质量较差， 对于我们推荐意见指导意义不大。___但是仍有较强证据支持具有高风险HBV再激活患者预防药抗病毒治疗，但对于如何检测HBV-DNA尚无最佳方案。__ 认识到这些或其它缺陷，在充分回顾大量高质量文献基础上，这些推荐意见总结了HBV再激活的预防与治疗方案。_阅读本指南，结合相关检测，将有助于对使用免疫抑制剂HBV再激活该风险患者治疗合理选择。_参考文献：1. American Gastroenterological Association. AGA Institute clinical practice guideline development process. January 2013. http://www.gastro.org/practice/ medical-position- statements/ aga-institute-clinical-practice-guideline-development-process. 2. Sultan S, Falck-Ytter Y, Inadomi JM. The AGA Institute process for developing clinical practice guidelines part one: grading the evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11(4):329-332. 3. Institute of Medicine. Clinical practice guidelines we can trust. Washington, DC: Institute of Medicine, 2011.4. Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology 2015, 148(1):221-244.