将原发不应答[12周时乙肝病毒（HBV）DNA降低幅度小于1log10]、部分病毒学应答[继续治疗期间实时聚合酶链反应（PCR）检测到HBV DNA]和病毒对药物耐药导致的病毒学突破区别开来非常重要。_四川省第四人民医院消化内科常玉英
1.原发不应答
与其他核苷类似物（NUC）相比，____阿德福韦治疗产生原发不应答的概率更大（大约10%～20%），_这是因为并未采用阿德福韦最佳剂量。_此时推荐尽快换用替诺福韦或恩替卡韦。拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦和替诺福韦治疗产生原发性不应答的概率较小。_面对原发不应答患者，__检查其依从性很重要。__对于依从性好的原发不应答患者，__识别出可能的HBV耐药变异能够制定出合理的补救策略，___即及早换用更强效的药物，__从而能够有效地对抗耐药病毒变异株。_
2.部分病毒学应答
现有的所有核苷类似物都可能会产生部分病毒学应答。_检查患者依从性很重要。__对于服用拉米夫定、阿德福韦或替比夫定24周时发生部分病毒学应答的患者，_有两种策略：改用更强效的药物（恩替卡韦或替诺福韦）或加用无交叉耐药的更强效的药物（替诺福韦加拉米夫定或加替比夫定，__或恩替卡韦加阿德福韦）。有些专家建议，___对于服用恩替卡韦或替诺福韦48周发生部分病毒应答的患者，_为预防长期用药过程中发生病毒耐药，_须加用其他药物。恩替卡韦和替诺福韦联合应用的长期安全性还不为人知。__
3.病毒学突破
依从性好的患者发生病毒学突破与病毒耐药相关。__耐药与治疗前应用过核苷类似物（如拉米夫定、阿德福韦、替比夫定、恩曲他滨）或初次治疗的患者基线HBV DNA水平高、治疗期间HBV DNA下降缓慢及部分病毒学应答密切相关。通过监测HBV DNA水平，应在发生临床突破[丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高]前尽可能早期识别出病毒耐药，_如果可能的话，_识别出耐药变异类型有助于调整治疗策略。事实上，__临床和病毒学研究已证明，_一旦病毒载量增加就及早调整治疗方案的益处。_
一旦耐药，__应启动合适的补救疗法，__应用抗病毒作用最强的药物，___且使多重耐药病毒株产生的危险降至最低。因此，__加用无交叉耐药的第二种药物是唯一有效的策略。___一些联合用药的长期安全性尚不明确。___
（1）对拉米夫定耐药
加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，_加用阿德福韦）。_
（2）对阿德福韦耐药
如果可能的话建议换用替诺福韦，或加用没有交叉耐药的第二种药物。__如果存在N236T置换，加用拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定，____或者换用替诺福韦加恩西他滨的混合片剂。如果存在A181T/V置换，__加恩替卡韦（替诺福韦-恩替卡韦联用的安全性尚不清楚）或改用替诺福韦加恩曲他滨。__
（3）对替比夫定耐药
加用替诺福韦（如果没有替诺福韦，___加用阿德福韦）。__这种联合治疗的长期安全性也不清楚。_
（4）对恩替卡韦耐药
加替诺福韦（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。__
（5）对替诺福韦耐药
目前尚没有病毒对替诺福韦耐药的资料。_推荐在专业实验室作基因型和表型研究以确定交叉耐药特征。___可加用恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定或恩曲他滨（这种联合治疗的安全性尚不清楚）。__
在公开发表的试验中，__首次接受核苷酸类似物治疗患者对拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦（TDF）耐药的累积发生率。_这些研究纳入不同人群、采用不同的排除标准和不同的随访终点。_